Nijmegenov syndróm: príčiny, príznaky, ako pomôcť pacientovi

Nijmegenov syndróm (alebo syndróm chromozomálneho rozpadu Nijmegen - syndróm rozbitia Nijmegenu alebo syndróm rozbitia Heimegenu) bol prvýkrát podrobne opísaný až v roku 1981 a opísaný ako nový komplex symptómov s nestabilitou chromozómov. To bolo prvýkrát identifikované obyvateľom holandského mesta Nijmegen a bol menovaný na počesť tohto malého mesta. V tomto článku dostanete údaje o tom, prečo sa takýto syndróm vyvíja, ako sa prejavuje, diagnostikuje a lieči.


Ochorenie je sprevádzané oneskoreným fyzickým vývojom, mikrocefalom, charakteristickými zmenami v kostre tváre, prítomnosťou „tela s mliekom“ v tele, imunodeficienciou a viacerými abnormalitami v chromozómoch. Okrem toho je u tohto komplexu symptómov zvýšená tendencia tvoriťmalígne nádory, rozvoj recidivujúcich synopulmonálnych infekcií, krátky vzrast, predčasná ovariálna insuficiencia (u žien).

Hlavná časť príznakov tohto syndrómu sa vyvíja počas prvého roku života dieťaťa. Jeho intelektuálne schopnosti zvyčajne klesajú s vekom a tieto štatistiky ukazujú, že mnohé deti s touto chorobou, ktoré boli testované po dosiahnutí veku 7 rokov, už majú miernu intelektuálnu poruchu. Periodicky sa vyskytujúca bronchitída a pneumónia môže spôsobiť rozvoj respiračného zlyhania. Takýto komplikovaný priebeh týchto ochorení môže v niektorých prípadoch spôsobiť nástup smrti v ranom veku. Takmer 40% pacientov pred dosiahnutím veku 20 rokov má rakovinové nádory a lymfocyty T a B-lymfocytov sa vyskytujú obzvlášť často (v 55 resp. 45% prípadov). Okrem týchto novotvarov sa u pacientov s Nijmegenovým syndrómom často vyskytujú gliómy, medulloblastómy a rabdomyosarkómy.

Spočiatku sa toto ochorenie zistilo u 10-ročného chlapca a teraz medzinárodný register Nijmegenovho syndrómu obsahuje mená približne 130 pacientov s týmto komplexom symptómov. Tento register obsahuje aj údaje o pacientoch s týmto ochorením z Ruska.

V roku 1998 vedci dokázali klonovať gén pre Nijmegenov syndróm, ktorý sa nazýval NBS1. Študijná skupina Medzinárodnej NBS (Nijmegenov syndróm) zozbierala v roku 2000 úplnejšie údaje o imunologických a klinických ochoreniach v 55 rokoch.pacientov s týmto ochorením. Výsledky takejto práce podstatne dopĺňali predchádzajúci opis syndrómu a jeho charakterizácia sa stala kompletnejšou.

Syndróm chromozomálnych abnormalít, o ktorom sa hovorí v tomto článku, je distribuovaný hlavne medzi populáciu strednej a východnej Európy (najmä medzi Poliakmi). Syndróm sa často vyskytuje medzi Ukrajincami, Čechmi a Rusmi. V týchto slovanských populáciách sa pozorovala NBS s frekvenciou 1 novorodenca na 177 detí. Okrem toho boli zaznamenané údaje o identifikácii detí s Nijmegenovým syndrómom medzi obyvateľmi Ameriky, Nového Zélandu a Maroka.

Podľa údajov z roku 2005 sa v registri NBS nachádzalo 31 mužov a 24 žien (spolu 55 osôb). U všetkých pacientov bola zistená mikrocefália. Polovica pacientov mala normálny duševný vývoj a zvyšných 50% vykazovalo oneskorenie rôznej závažnosti.

Dôvody

Hlavnou príčinou vzniku Nijmegenovho syndrómu u detí sú defekty v géne NBS1 nachádzajúcom sa na 8. chromozóme, ktorý je zodpovedný za syntézu proteínu, ako je napr. Tento proteín je schopný opraviť zlomy DNA a pri jeho neprítomnosti (alebo zníženej úrovni) sa nepozoruje oprava DNA. To je dôvod, prečo sa dieťa s takýmto rozpadom génov rozvíja príznaky charakteristické pre Nijmegenov syndróm.

Kraniofaciálne, kraniálne a mozgové znaky a mikrocefália v NBS

Jedným z charakteristických prejavov Nijmegenovho syndrómu je mikrocefália (na obrázku vľavo).

Deti s Nijmegenovým syndrómom microcephaly sa zisťujú od momentu narodenia a postupujú s vekom. Prejavuje sa poklesom na okraji okcipitálnej kosti na menej ako 2 štandardné odchýlky (SD) v porovnaní so zdravou populáciou. Po narodení dieťaťa chýba predná pružina a zostane zatvorená niekoľko týždňov.

Dismorfické rysy tváre sú veľmi podobné u všetkých pacientov s Nijmegenovým syndrómom a najvýraznejšie sa prejavia, keď dospievajú:

  • U týchto ľudí je stredná časť tváre zdôraznená šikmým čelom a ustupujúcou dolnou čeľusťou. Predná časť tváre je vpredu. Takéto nerovnováhy sú s najväčšou pravdepodobnosťou spôsobené nedostatočným rozvojom lebky a často sa označujú ako "vtáčia tvár".
  • Okrem toho pacienti s NBS majú zvyčajne relatívne veľké ušnice, výrazný nos a úzky (Mongoloidný) očný rez.
  • Prehyby týchto pacientov nad očami sú neprítomné a kanyla je pokrytá epikantom (zvislý záhyb semi-lunárnej formy).

Retardácia rastu s NBS

Deti s Nijmegenovým syndrómom sa zvyčajne rodia s nízkou telesnou hmotnosťou, ktorá nezodpovedá rýchlosti gestačného vývoja. Výška, obvod hlavy a hrudník sú hlboko pod priemerom. V priebehu 2-3 rokov sa výška a váha dieťaťa zvyšuje, ale pretrvávajú príznaky oneskoreného fyzického vývoja.

V detstve a dospievaní sú príznaky zaostávania v hmotnosti a výške ešte zreteľnejšie. Chlapci nie sú pozorovaníspurtu mužského rastu. V raste dievčat nie je taký moment. Keď sa vizuálne skontroluje, takéto oneskorenie rastu je pozoruhodné, pretože je výrazne nižšie ako v prípade rovesníkov.

Publikácia v NBS

Pri syndróme Nijmegenu dievčatá nemajú pubertálny trh a sekundárne sexuálne charakteristiky (rast prsných žliaz, ochlpenie atď.) Sa prejavujú veľmi zle. U chlapcov s rovnakým komplexom symptómov sa puberta vyskytuje rovnako ako u rovesníkov.

Všetci pacienti s NBS by mal sledovať gynekológ a endokrinológ, aby zistili hypergonadotropný hypogonadizmus. Predpisujú hormonálnu substitučnú liečbu a pri užívaní týchto liekov lekár nevyhnutne monitoruje vývoj maternice a sekundárnych pohlavných znakov. Všetky ženy s NBS zostávajú sterilné. V lekárskej literatúre sa nehovorí o otcovstve mužov s NBS.

Intelektuálny, neurokognitívny a psychomotorický vývoj v NBS

Napriek prítomnosti závažnej mikrocefalie u detí so syndrómom NBS sa hlavné štádiá intelektuálneho vývoja zvyčajne vyskytujú vo vhodnom čase. Psychomotorické zručnosti sa môžu zhoršiť u pacientov, ktorí trpia závažnými infekčnými procesmi.

Spravidla sa pozoruje hraničný alebo normálny vývoj intelektu u detí s Nijmegenovým syndrómom. V ranom a predškolskom veku majú zvyčajne psychomotorickú hyperaktivitu. Mnoho detí potrebuje pomoc logopéda kvôli oneskoreniuvývoj reči.

Skóre inteligencie u ľudí s NBS sa pohybujú od normálnych až po príznaky miernej mentálnej retardácie. Kognitívny vývoj v ranom veku sa blíži k priemeru, ale v školskom veku sa výrazne oneskoruje.

Spravidla majú deti s Nijmegenovým syndrómom plachú, ale veselú povahu. Ľahko zvládajú interpersonálne zručnosti a prispôsobujú sa spoločnosti.


Poruchy mozgu v NBS

Hmotnosť mozgu u pacientov s Nijmegenovým syndrómom je 50% vekovej normy. Zvlášť výrazné zaostávanie frontálnych lalokov. Korpus callosum u takýchto pacientov je hypo- alebo aplazirovanno. Okrem toho môžu vykazovať lyssentphalus (vyhladenie konvulzií veľkých hemisfér) a schizencefálie (abnormálne trhliny alebo rezy v mozgových hemisférach).

Anomálie kostry v NBS

U pacientov s Nijmegenovým syndrómom sa zistili tieto menšie anomálie v rozvoji kostry:

  • clinodactyly - prsty sú umiestnené šikmo (zároveň prst samotný zostáva rovný, ale je naklonený voči ruke);
  • zakrivenie prstov - v jednom zo spojov je prst vychýlený nabok;
  • polydactyly - prítomnosť viac ako 5 prstov na končatine;
  • syndakticky - spojenie prstov medzi sebou;
  • dysplázia kĺbov - nadmerná pohyblivosť kĺbov.

Koža a srsť a srsť NBS

Takmer 50-70% pacientov s Nijmegenovým syndrómomŠkvrny od kávy alebo mlieka vitiliga sú zistené. Niektorí pacienti majú sarkoidné granulomy.

Ľudia s NBS od detstva majú riedke a tenké vlasy. S vekom sa kvalita vlasových šácht zlepšuje, ale sivé vlasy sa vyskytujú v druhej alebo tretej dekáde života.

Močovinný systém s NBS

U pacientov s Nijmegenovým syndrómom sa často zistí abnormálny vývoj obličiek:

  • orgánová hypo alebo aplázia;
  • dystopické alebo ektopické, dvojité alebo podkovové obličky.

Môžu byť kombinované s duplikáciou ureterovej alebo renálnej panvy, hydronefróza. Takéto abnormality zvyšujú pravdepodobnosť infekcie močových ciest. Táto zvýšená citlivosť na infekcie je navyše podporovaná prítomnosťou imunodeficiencie charakteristickej pre NBS.

Niekedy u pacientov boli takéto odchýlky vo vývoji močových orgánov odhalené:

Tendencia tvoriť nádory v NBS

Takmer polovica ľudí s Nijmegenovým syndrómom vo veku 20 rokov trpí malígnymi ochoreniami. Najčastejším z nich je lymfóm.

Všetci pacienti so syndrómom Nijmegen majú zvýšené riziko vzniku malígnych novotvarov. Vo veku 20 rokov trpí približne 40% pacientov onkologickými ochoreniami (najmä lymfoidného charakteru).

  • Najčastejšie majú lymfómy T a B buniek ., niekedy sa našli Burkittove lymfómy.
  • U niektorých pacientov môže byť v mozgovom tkanive detekovaný rabdomyosarkóm a medulloblastóm s extrémne zriedkavou primárnou lokalizáciou.
  • Niekedy sa nachádzajú gonoblastómy, karcinómy štítnej žľazy, neuroblastómy, meningiómy a Ewingove sarkómy.

Tendencia k infekciám a imunodeficiencii v NBS

\ t

Väčšina pacientov s Nijmegenovým syndrómom trpí často opakujúcimi sa infekciami dýchacích ciest.

Stavy imunodeficiencie u pacientov s NBS sú variabilné. Môžu byť hlboké a pokročiť s vekom.

Klinická literatúra opisuje tie klinické prípady, v ktorých pacienti s Nijmegenovým syndrómom netrpia zvýšenou náchylnosťou na infekcie napriek imúnnej nedostatočnosti, ktorú predstavujú.Okrem toho títo pacienti nepotrebujú ďalšie podávanie imunoglobulínov na prevenciu rakovinových ochorení.

Diagnostika

Na identifikáciu Nijmegenovho syndrómu sa prijali tieto opatrenia:

  • analýza sťažností a prejavov ochorenia - časté infekcie orgánov ORLdýchací trakt, urogenitálny systém;
  • analýza histórie života - fakty o zakrpatení a váhe, predispozície k infekčným chorobám;
  • vyšetrenie pacienta - „vtáčia tvár“, malá veľkosť hlavy, Mongoloidný strih očí, neprítomnosť horného viečka, abnormálny vývoj prstov, škvrny „kávy s mliekom“, rales v pľúcach, zväčšenie pečene a sleziny;
  • klinický krvný test - príznaky imunodeficiencie (leukopénia, lymfopénia);
  • imunologické testy - redukujúce populácie CD3 +, CD19 +, CD4 + (bunky imunitného systému), znižujúce hladinu imunoglobulínov A a G;
  • Ultrazvuk - splenomegália, hepatomegália;
  • jednoduché alebo multigenetické testovanie - mutácie v géne NBS1.

Liečba

Pri syndróme Nijmegenu sa pacientom poskytuje symptomatická liečba a počas celého života sa musí vykonať pozorovanie špecialistom.

  • Odporúča sa, aby do svojej stravy zaviedli potraviny bohaté na vitamín E a kyselinu listovú.Okrem toho sú tieto vitamíny predpísané vo forme výživových doplnkov, pretože ich nedostatok je pozorovaný u všetkých pacientov s NBS.
  • Na liečbu infekčných chorôb je predpísaný štandardný liečebný plán pre konkrétne ochorenie, ktorý pozostáva z:užívanie antivírusových, antibakteriálnych alebo antimykotických liekov. Okrem toho, na vyrovnanie imunitnej deficiencie u pacientov sa injektujú IVIg imunoglobulíny (intravenózne) alebo SCIg (subkutánne).
  • Pri vývoji lymfoidných nádorov je pacientovi predpísaný cytostatický protokol (chemoterapia). Keď je potrebné ožarovanie, venuje sa osobitná pozornosť, pretože v literatúre sú opisy vývoja závažných komplikácií a výskytu úmrtí v reakcii na rádioterapiu. Často sa dosahuje úplná klinická remisia nádorov počas 5 rokov. Mnohí pacienti však majú relapsy alebo vývoj iných onkologických procesov. Po dosiahnutí prvej remisie sa u niektorých pacientov môže uskutočniť transplantácia hematopoetických kmeňových buniek.
  • Aby sa eliminovala imunodeficiencia pri syndróme Nijmegen, intervencie by sa mali vykonávať počas celého života pacienta. Takýmto pacientom sa odporúča pozorovať imunológa a povinné monitorovanie imunologických biomarkerov. Ak má pacient relatívnu stabilitu, testy sa vykonávajú aspoň raz ročne. Raz za 3 - 4 mesiace sa takéto testy vykonávajú v prípadoch, keď sa u pacienta prejaví zjavné zhoršenie stavu imunitného systému.
  • Gama-globulínová substitučná liečba sa odporúča u mnohých pacientov kvôli nedostatku IgG. Vakcinácia živými alebo vírusovými vakcínami pre pacientov s NBS sa nevykonáva.
  • U mnohých pacientov s Nijmegenovým syndrómomdochádza k oneskoreniu vo vývoji reči. V takýchto prípadoch sa rodičom chorého dieťaťa odporúča navštíviť logopéda a viesť hodiny rečovej terapie doma. Predtým, ako sa zúčastní školy, je potrebné absolvovať psychologické hodnotenie IQ a počas obdobia vzdelávania potrebujú deti neustálu psychologickú podporu, keďže s vekom sa ich duševné schopnosti môžu postupne zhoršovať.

Na ktorý lekár sa má poradiť

Ak vznikne podozrenie na Nijmegenov syndróm - malá veľkosť lebky, vtáčia tvár, Mongoloidná očná štrbina, časté infekcie dýchacích ciest, zakrpatenie, abnormálny vývoj prstov - mali by ste sa obrátiť na genetiku. Pri potvrdení diagnózy bude pacient potrebovať konzultácie s imunológom, pulmonológom, otolaryngológom, onkológom a ďalšími relevantnými špecialistami.

Syndróm rozpadu chromozómov Nijmegen je sprevádzaný mikrocefáliou, poruchami imunodeficiencie, kostrovými poruchami tváre, zvýšenou citlivosťou na infekcie, oneskorením vo fyzickom a intelektuálnom vývoji a tendenciou k vzniku rakoviny. Pacienti s týmto chromozomálnym ochorením by mal počas života pozorovať špecialista. Liečba tohto komplexu symptómov je symptomatická a je priradená ku každému pacientovi individuálne, v závislosti od porušenia zisteného lekárom.

Video prezentácia na tému „Syndróm rozbitia nijmegénu“ (angličtina):